Fonte: Medical Micro
Dopu à u focu COVID-19, dui vaccini mRNA sò stati appruvati rapidamente per u marketing, chì hà attiratu più attenzione à u sviluppu di droghe à l'acidu nucleicu.Nta l'ultimi anni, una quantità di droghe à l'acidu nucleicu chì anu u putenziale di diventà droghe blockbuster anu publicatu dati clinichi, chì coprenu e malatie cardiache è metaboliche, e malatie di u fegatu è una varietà di malatie rari.E droghe à l'acidu nucleicu sò previste per diventà e prossime droghe molecule è anticorpi.U terzu più grande tipu di droga.
Categoria di droga à l'acidu nucleicu
L'acidu nucleicu hè un compostu macromolecular biologicu furmatu da a polimerizazione di parechji nucleotidi, è hè una di e sustanzi più basi di a vita.L'acidu nucleicu sò una varietà di oligoribonucleotides (RNA) o oligodeoxyribonucleotides (DNA) cù diverse funzioni, chì ponu attu direttamente nantu à i geni di destinazione chì causanu malatie o mRNAs di destinazione per trattà e malatie à u livellu di u genu U rolu di.
▲ U prucessu di sintesi da l'ADN à l'RNA à a proteina (Fonte di l'Image: bing)
Attualmente, i principali droghe di l'acidu nucleicu includenu l'acidu nucleicu antisensu (ASO), RNA interferente chjucu (siRNA), microRNA (miRNA), RNA attivante chjucu (saRNA), RNA messenger (mRNA), aptamer è ribozima., Drogi cunjugati à l'acidu nucleicu di l'anticorpu (ARC), etc.
In più di mRNA, a ricerca è u sviluppu di altre droghe à l'acidu nucleicu hà ancu ricevutu più attenzione in l'ultimi anni.In u 2018, a prima droga siRNA di u mondu (Patisiran) hè stata appruvata, è hè stata a prima droga à l'acidu nucleicu à utilizà u sistema di consegna LNP.Nta l'ultimi anni, a velocità di u mercatu di droghe à l'acidu nucleicu hè ancu accelerata.In 2018-2020 solu, ci sò 4 droghe siRNA, trè droghe ASO sò stati appruvati (FDA è EMA).Inoltre, Aptamer, miRNA è altri campi anu ancu parechje droghe in u stadiu clinicu.
Vantaghji è sfide di droghe à l'acidu nucleicu
Dapoi l'anni 1980, a ricerca è u sviluppu di novi droghe basate nantu à u mira hà sviluppatu gradualmente, è un gran numaru di droghe novi sò stati scuperti;I droghe chimichi tradiziunali di picculi molecule è i droghe di l'anticorpi esercitanu effetti farmacologichi in u ligame à e proteine di destinazione.E proteine di destinazione ponu esse Enzymes, receptori, canali ionici, etc.
Ancu s'è e droghe di picculi molecule anu u vantaghju di a pruduzzione faciule, l'amministrazione orale, e proprietà farmacocinetiche megliu, è u passaghju faciule à traversu i membrani cellulari, u so sviluppu hè affettatu da a drogabilità di u mira (è s'ellu a proteina di destinazione hà a struttura di sacchetta adatta è dimensione)., Profundità, polarità, etc.);secondu un articulu in Nature2018, solu 3 000 di i ~ 20 000 proteini codificati da u genomu umanu ponu esse medicinali, è solu 700 anu sviluppatu droghe currispundenti (in Principalmente chimichi di molecule petite).
U più grande vantaghju di l'acidu nucleicu hè chì e diverse droghe ponu esse sviluppate solu cambiendu a sequenza di basa di l'acidu nucleicu.In cunfrontu cù e droghe chì travaglianu à u livellu di a proteina tradiziunale, u so prucessu di sviluppu hè simplice, efficiente è biologicu specificu;paragunatu cù u trattamentu di u nivellu di DNA genomicu, i droghe di l'acidu nucleicu ùn anu micca risicu di integrazione di geni è sò più flessibili à u mumentu di u trattamentu.A medicazione pò esse firmata quandu ùn hè micca necessariu trattamentu.
I droghe à l'acidu nucleicu anu vantaghji evidenti cum'è alta specificità, alta efficienza è effettu à longu andà.In ogni casu, cù assai vantaghji è u sviluppu acceleratu, i droghe di l'acidu nucleicu sò ancu affruntendu diverse sfide.
Unu hè a mudificazione di l'RNA per rinfurzà a stabilità di l'acidu nucleicu è riduce l'immunogenicità.
U sicondu hè u sviluppu di i trasportatori per assicurà a stabilità di l'RNA durante u prucessu di trasferimentu di l'acidu nucleicu è di l'acidu nucleicu per ghjunghje à e cellule di destinazione / organi di destinazione;
U terzu hè a migliione di u sistema di consegna di droga.Cumu migliurà u sistema di consegna di droga per ottene u stessu effettu cù dosi bassi.
Modificazione chimica di droghe à l'acidu nucleicu
A droga esogenu à l'acidu nucleicu hà bisognu di superà numerosi ostaculi per entre in u corpu per ghjucà un rolu.Questi ostaculi anu ancu causatu difficultà in u sviluppu di droghe à l'acidu nucleicu.In ogni casu, cù u sviluppu di e tecnulugia novi, alcuni di i prublemi sò digià risolti da mudificazione chimica.È l'avanzata in a tecnulugia di u sistema di consegna hà ghjucatu un rolu vitale in u sviluppu di droghe à l'acidu nucleicu.
A mudificazione chimica pò rinfurzà a capacità di e droghe RNA per resiste à a degradazione da l'endonucleasi è l'esonucleasi endogene, è rinfurzà assai l'efficacità di e droghe.Per i droghe siRNA, a mudificazione chimica pò ancu aumentà a selettività di i so filamenti antisensu per riduce l'attività di RNAi off-target, è cambià e proprietà fisiche è chimiche per rinfurzà e capacità di consegna.
1. Mudificazione chimica di u zuccheru
In u primu stadiu di u sviluppu di l'acidu nucleicu, assai cumposti di l'acidu nucleicu mostranu una bona attività biologica in vitro, ma a so attività in vivo hè stata ridutta assai o persa completamente.U mutivu principalu hè chì l'acidi nucleici micca mudificati sò facilmente sbulicati da l'enzimi o altre sustanzi endogeni in u corpu.A mudificazione chimica di u zuccheru include principarmenti a mudificazione di l'hydroxyl 2-posizioni (2'OH) di u zuccheru à metossi (2'OMe), fluoru (F) o (2'MOE).Queste mudificazioni ponu aumentà successu l'attività è a selettività, riduce l'effetti off-target, è riduce l'effetti secundari.
▲ Mudificazione chimica di u zuccheru (fonte di stampa: riferenza 4)
2. Modificazione di u scheletru di l'acidu fosforicu
A modificazione chimica più comunmente utilizata di a spina di fosfate hè u fosforotioatu, vale à dì, un ossigenu non-ponte in a spina di fosfate di u nucleotide hè rimpiazzatu cù u sulfuru (modificazione PS).A modificazione PS pò resiste à a degradazione di nucleasi è rinfurzà l'interazzione di droghe à l'acidu nucleicu è e proteine di plasma.A capacità di legame, riduce a rata di clearance renale è aumenta l'emivita.
▲ Trasfurmazione di fosforotioate (fonte di stampa: riferenza 4)
Ancu PS pò riduce l'affinità di l'acidi nucleici è i geni di destinazione, a modificazione PS hè più idrofobica è stabile, per quessa hè sempre una mudificazione impurtante in interferisce cù l'acidi nucleici è l'acidi nucleici antisensu.
3. Mudificazione di l'anellu di cinque membri di ribosa
A mudificazione di l'anellu di cinque membri di ribosa hè chjamata a modificazione chimica di terza generazione, cumprese l'acidu nucleicu di l'acidu nucleicu pontatu BNAs, l'acidu nucleicu peptide PNA, phosphorodiamide morfolino oligonucleotide PMO, queste mudificazioni ponu più rinfurzà l'acidu nucleicu di droghe Resistenza à nucleasi, affinità mejorata, etc.
4. Altre mudificazioni chimichi
In risposta à e diverse bisogni di l'acidu nucleicu, i circadori facenu generalmente mudificazioni è trasfurmazioni in basi è catene nucleotidi per aumentà a stabilità di l'acidu nucleicu.
Finu a ora, tutti i droghe di RNA-targeting appruvati da a FDA sò analoghi di RNA ingegneriale chimicamente, chì sustenenu l'utilità di a modificazione chimica.L'oligonucleotidi monofilari per categurie di modificazione chimica specifica sò diffirenti solu in sequenza, ma tutti anu proprietà fisiche è chimiche simili, è per quessa anu una farmacocinetica cumuni è proprietà biologiche.
Consegna è amministrazione di droghe à l'acidu nucleicu
I droghe di l'acidu nucleicu chì si basanu solu nantu à a mudificazione chimica sò sempre facilmente degradati rapidamente in a circulazione di sangue, ùn sò micca fàciuli d'accumulà in i tessuti di destinazione, è ùn sò micca faciuli di penetrà in modu efficace a membrana di a cellula di destinazione per ghjunghje à u situ di l'azzione in u citoplasma.Dunque, u putere di u sistema di consegna hè necessariu.
Attualmente, i vettori di droga di l'acidu nucleicu sò principarmenti divisi in vettori virali è non virali.U primu include virus associati à l'adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus è retrovirus, etc. Quelli include lipid carriers, vesicles è simili.Da a perspettiva di e droghe cummercializati, i vettori virali è i trasportatori di lipidi sò più maturi in a consegna di droghe mRNA, mentre chì i picculi droghe d'acidu nucleicu utilizanu più trasportatori o piattaforme tecnologiche cum'è liposomi o GalNAc.
Finu a data, a maiò parte di e terapie di nucleotide, cumprese quasi tutte e droghe di l'acidu nucleicu appruvatu, sò stati amministrati in u locu, cum'è l'ochji, a spina è u fegatu.I nucleotidi sò generalmente grandi polianioni idrofili, è sta pruprietà significa chì ùn ponu micca facilmente passà per a membrana plasmatica.À u listessu tempu, e droghe terapèutiche basate in oligonucleotidi ùn sò generalmente micca attraversà a barriera di u sangue-cervellu (BBB), cusì a consegna à u sistema nervu cintrali (CNS) hè a prossima sfida per i droghe à l'acidu nucleicu.
Hè da nutà chì u disignu di a sequenza di l'acidu nucleicu è a mudificazione di l'acidu nucleicu sò attualmente u focu di l'attenzione di i circadori in u campu.Per a mudificazione chimica, l'acidu nucleicu mudificatu chimicamente, u disignu o a migliione di a sequenza di l'acidu nucleicu non naturali, a cumpusizioni di l'acidu nucleicu, a custruzzione di vettori, i metudi di sintesi di l'acidu nucleicu, etc.
Pigliate u novu coronavirus cum'è un esempiu.Siccomu u so RNA hè una sustanza chì esiste in forma naturali in natura, u "RNA di u novu coronavirus" stessu ùn pò micca esse cuncessu di patente.Tuttavia, se un ricercatore scientificu isola o estrae RNA o frammenti chì ùn sò micca cunnisciuti in tecnulugia da u novu coronavirus per a prima volta è l'applica (per esempiu, trasfurmendu in una vacuna), allora l'acidu nucleicu è a vacuna ponu esse cuncessi diritti di patenti in cunfurmità cù a lege.Inoltre, e molécule d'acidu nucleicu sintetizzate artificialmente in a ricerca di u novu coronavirus, cum'è primers, sonde, sgRNA, vettori, etc., sò tutti oggetti patentabili.
Osservazioni cuncludenti
Differenti da u miccanisimu di e droghe chimiche tradiziunali di picculi molecule è di droghe d'anticorpi, i droghe di l'acidu nucleicu ponu estenderà a scuperta di droghe à u livellu geneticu prima di e proteine.Hè prevedibile chì cù l'espansione cuntinuu di l'indicazioni è u migliuramentu cuntinuu di e tecnulugia di consegna è mudificazione, i droghe di l'acidu nucleicu popularizzeranu più malati di malatie è diventeranu veramente una altra classa di prudutti splusivi dopu droghe chimiche di molecule petite è droghe di anticorpi.
Materiali di riferimentu:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementi
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Maestru di Sapienza."Analisi di a patentabilità di droghe à l'acidu nucleicu"
4. CICC : droghe à l'acidu nucleicu, u tempu hè ghjuntu
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Tempu di pubblicazione: 24-sep-2021
